Nasce a Brescia, il 5 agosto 1418 (Pier Giovanni Fabbri in Dizionario Biografico degli Italiani, volume 68, 2007, su treccani.it indica 6 aprile) da Pandolfo III e Antonia da Barignano. Dopo l'uscita da Brescia la sua educazione è legata a quella del fratello Sigismondo, probabilmente a Rimini. Nel 1434 stipula un contratto di matrimonio con Violante, bambina di soli quattro anni e mezzo, figlia di Guidantonio Montefeltro e Caterina Colonna. Le nozze si terranno nel giugno 1442 a Urbino.

Spesso nelle battaglie si trova nella fazione opposta rispetto al fratello Sigismondo, allo scopo strategico di mantenere, almeno uno dei due, il dominio dei possedimenti. Dal 1447 una malattia lo costringe al ritiro definitivo dalle azioni belliche. Insieme alla moglie Violante, si occupa quindi delle cose di Cesena, fra le quali la costruzione della Biblioteca (1452-1454).

Nel 1452 ottiene da papa Niccolò V l'annessione di Cervia. Del marzo 1453 è un tentato omicidio nei suoi confronti, forse ordito con la complicità del fratello Sigismondo. Muore a Bellaria il 20 novembre 1465, presso la dimora materna [Cavallari, Sigismondo Malatesta, Rimini, 1978, p. 394, come riporta Delucca Oreste, Sigismondo Pandolfo Malatesta controverso eroe, Bookstones, Rimini, 2016, pag. 61. Per P. G. Fabbri op. cit. muore a Cesena] ma si fa seppellire lungo il muro esterno della chiesa di San Francesco a Cesena.

Domenico Novello Malatesta nella medaglia realizzata da Pisanello (1445), ora nei magazzini del Museo di Santa Giulia a Brescia.